2024年开年仅不到一个多月，即有两家Biotech宣布破产、退市。
1月12日，博际生物医药科技（杭州）有限公司（下称“博际生物”）正式向杭州市余杭区人民法院提交破产清算申请。目前，该案已被受理，并将于2024年3月6日召开第一次债权人会议。
一个月后，2月13日，另一家明星Biotech联拓生物（LIAN.US）宣布，公司董事会已完成对公司的全面战略审查，并决定开始逐步缩减其业务，包括出售剩余资产、裁员、从纳斯达克退市和逐步停止其临床试验。联拓生物预计，将于2024年底前完成其终止运营的相关活动。
在业内人士看来，Biotech企业破产并不意外，在寒气凝重的当下，破产和关闭的案例可能会越来越多。
“当下企业发展的状况就是如此，管线没有新意，面临非常强烈的内卷，往后破产只会越来越多，管线没人要，融资不顺利，最终只能选择破产。”医药行业投资人宋允（化名）告诉时代财经。
伴随着药政改革，2015年以来，国内涌现出了几千家新药研发公司，国产创新药进入前所未有的高速发展期，尤其是抗肿瘤药领域，已经成为公认的“内卷”赛道。不过，从2022年年末起，生物医药行业进入下行阶段，投资人出手频率低、企业融资难等问题显现。
寒冬中，“活下去”成为Biotech们眼下最大的希冀。
“过去几年医药市场的泡沫堆积，鱼龙混杂，人们沉浸在讲好‘PPT故事’、融资赚快钱的美好前景当中。但实际上，当管线商业化的美梦逐一破碎以后，人们才意识到，药品靠谱才能讲好故事，临床数据过硬才能有所收获。”生物医药行业资深投资人王礼（化名）对时代财经表示，“我们需要的是一款better产品。”
一家Biotech的产品是否抗打、有没有做到差异化，这些问题均与企业的命运走向息息相关。而越来越多从业者意识到，国内生物医药行业从一路狂飙到大浪淘沙，只有极具源头创新能力者才能笑到最后。
Biotech，消失在2024年
正式申请破产结算后，博际生物的官网上仍然闪耀着“开拓原创生物药的未来”这几个大字。
2017年，正值医药审评审批制度改革，创新药赛道万物勃发，时任先声药业临床前研发负责人的张海洲选择了辞职创业，在杭州成立博际生物。
官网显示，博际生物立足于独特的大分子药物快速筛选平台以及全球专利保护的BJ-SIB@双抗平台，致力于研发拥有全球自主产权的、用于治疗免疫系统相关疾病的创新生物药。融资方面，张海洲于2021年在接受媒体采访时表示，“博际生物自2018年正式运营到现在，三年多的时间，一直以天使投资人借款方式进行公司运营。”
不过，从2021年至今，公司再也没有披露新一轮融资。
目前，博际生物管线均处于临床开发阶段，官网显示，公司有7个在研项目，涵盖实体瘤、血液瘤、自免病感染等疾病领域。其中BJ-001（IL-15融合蛋白）、BJ-005（PD-L1/TFG-β）处于中美一期临床阶段，另外BJ-009（双功能抗体）、BJ-011（双特异性抗体）、BJ-018（双特异性抗体）、BJ-020/21（双特异性抗体）、BJ0-19/23（双特异性抗体）显示为平台技术产品，处于临床前研究阶段。
作为公司创办后首个进入临床阶段的产品，博际生物的BJ-001（IL-15融合蛋白）从登场起就自带光环，撩动着市场的想象。
因为IL-15是一种多效能性细胞因子，不仅能够增加NK细胞和T细胞数量，而且可以激活NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞，从而起到杀伤肿瘤和其他病原体的作用，在肿瘤和感染性疾病领域都有较高的治疗潜力，IL-15靶向药被认为是新生代抗癌之光。
目前，全球尚无IL-15单抗药物获批上市，在研项目中，全球进展较快的当属海外生物公司ImmunityBio。2023年10月末，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了ImmunityBio重新提交的IL-15融合蛋白药物（N-803）上市申请。在国内，与博际生物一同盯准了IL-15的还有“创新药一哥”恒瑞医药（600276.SH）。
BJ-001系博际生物自主研发，并拥有全球专利的世界首个肿瘤靶向性IL-15融合蛋白，公司官网提到，“BJ-001不仅克服了重组IL-15半衰期短的缺点，更重要的是其肿瘤靶向性可以使IL-15在靶点高表达的肿瘤中富集，从而起到降低系统毒性，增强疗效的作用”。
2019年9月，BJ-001获美国FDA批准进入临床试验，博际生物特别提到“在递交美国FDA后28天就获得了通知”；2020年4月，BJ-001在中国获批临床试验，成为继恒瑞医药的SHR-150之后，第二个在国内获批开展临床试验的IL-15融合蛋白。2021年10月，美国FDA还授予BJ-001孤儿药资格认定，用于治疗胆管癌；2023年3月，博际生物宣布将与默沙东合作，在正在进行的I期临床试验中研究探索BJ-001联合默沙东的PD-1抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）用于治疗局部晚期/转移性实体瘤患者的安全性和有效性。
某知名基金管理公司投资总监赵路（化名）告诉时代财经，BJ-001是一个有希望的管线。即便是在得知博际生物已经申请破产后，他仍然认为，BJ-001是值得尝试的一个项目，“但也不排除风险”。
只是，眼下博际生物已走向破产，后续能否继续投入BJ-001的研发，暂不得而知。而就在该破产消息披露前，美迪西（688202.SH）官微宣布，博际生物医药联合创始人及CEO张海洲将任职公司临床前研究事业部总裁。如此境地下，博济生物在IL-15领域以及原创生物药领域的理想或将化为泡影。
相比博际生物破产的猝不及防，联拓生物选择退出历史舞台则是早有征兆。
早在2023年，联拓生物便开始频繁出售管线资产，其中包括公司的主力品种Mavacamten；时至12月，公司CEO、CFO更先后在两日内离职。一系列变动已经引发了市场对公司发展的猜测。
License-in（授权引进），是联拓生物身上最显著的标签。自成立以来，联拓生物一直依托License-in模式拓展研发管线。截至目前，其现有的7条在研管线均为引进所得。
此次关闭消息传出，除了引发市场对联拓生物的讨论，更激起了业内对License-in模式的反思。如何在重金买入管线后层层推进产品上市，实现自我造血，成为业内对主打License-in模式的Biotech的疑问。
洗牌加剧
“新药研发向来不是易事，公司倒闭也是常事，各行各业都有，更何况博际生物是一家仅有天使轮融资的公司。”1月23日，有医药行业人士如此感慨道。
尽管如此，但对于眼下波动频繁的生物医药行业来说，这则负面消息又进一步绷紧了市场的神经。博际生物宣告破产或许验证着，当下国内Biotech已经进入更为残酷的洗牌淘汰赛。
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早在2022年，就有医药行业从业者预估，当年或许有1000多家Biotech会消失，亦有行业人士认为，真正的生死挑战将出现在2年后，即2024年。就目前情况来，破产消失的Biotech不会只有博际生物一家。
得益于2018年港股18A和2019年上交所科创板的落地，加上2020年年初新冠疫情爆发的催化，生物医药行业在2021年迎来巅峰时刻。根据医药魔方统计数据，2021年，一级市场发生的投融资事件数为1810件，投资金额达2050.2亿元；IPO方面，2021年的IPO（包括A股、美股、港股）共发生123起，接近2019年和2020年的累计总和。
然而，这股热潮极为短暂。自2022年下半年以来，资本寒冬逐渐笼罩了整个生物医药行业生态链。出于对需求端的担忧加深，资本市场投融资活跃度明显下降，诸多创新药企出于生存考量纷纷收缩管线、裁员。
医药魔方统计数据显示，2022年，一级市场投融资事件数为1200件，投资金额亦缩水一半左右，约1063.4亿元，IPO（包括A股、美股、港股）数量为84起。进入2023年，各项指标缩水幅度持续扩大，截至2023年8月底，一级市场投融资事件数为526件，投资金额为432.6亿元；共有36家企业完成IPO，较2022年同期减少11家。另据时代财经不完全统计，2024年1月以来，已有超8家医药相关企业按下IPO暂停键。
面对当下情形，身为投资人的宋允表示无奈，现在的他，除了拿计算器估算企业手里的现金流能撑多久，大部分时候仍希望以不变应万变。
“目前，政策和市场大环境均不利好，一方面，IPO正在收紧，短期内上市都比较困难，这样的环境致使投资人的‘退出’通道并不畅通，也使得投资者不愿意再投新的项目。投进去的钱，很容易‘打水漂儿’。因此，不动，是当下最稳妥的方式。”宋允对时代财经感叹道。
上游投资者收紧节奏，下游等待投资人哺育的Biotech更是无能为力，“勒紧裤腰带过日子”成为业内共通的策略。
一家产品处于临床开发阶段、尚未上市的Biotech创始人告诉时代财经，他从2022年年末就已经感受到投资人出手的频率在降低。2023年，这位创始人陆陆续续见了一些投资人，但直到现在还没有拿到新的融资。
而看似已经“上岸”的上市Biotech也不好过。Biotech泡沫已破是投资者们的普遍共识。早在2021年下半年，绝大多数中国Biotech上市公司的股价已经出现了50%以上的回调，二级市场新股破发，市值缩水，叠加外部环境等多重因素，新药如互联网般赚快钱的梦想非但没有实现，反而在研发、融资等方面处处碰壁。
以港股市场为例。通过港股18A规则（指通过港交所18A章节规则上市的生物科技公司）上市的Biotech行至今日，命运两级分化，有的盈利时间表已经提上日程，而有的则仍在为现金流苦恼。
头部Biotech已进入或正在进入成为Biopharma、Bigpharma阶段，现金流充裕，如百济神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）、再鼎医药（09688.HK）、诺诚健华（09969.HK）、君实生物（688180.SH；01877.HK）、康方生物（09926.HK）等，截至2023年上半年，其账上现金及现金等价物均超过40亿元，其中百济神州账面现金流达246.43亿元。但尾部Biotech在寒冬中现金流愈发吃紧，其中几家的账上现金甚至不足亿元。如迈博药业（02181.HK），截至2023年年中，其账面上现金及现金等价物仅剩下0.23亿元，而这一数值在2022年年中还是0.802亿元。
现金流危机直接影响着Biotech的生产、研发和商业化，迫使企业加速“减负瘦身”，断臂求生。
2022年11月，基石药业（02616.HK）苏州产业化基地已暂停生产消息就在医疗圈传开；进入2023年，其仍在为熬过寒冬加码“瘦身”。2023年下半年，基石药业在两个月内连续对外授权三款创新药。截至目前，基石药业2023年业绩尚未出炉，暂不知道这一年的“瘦身”成果是否显著。
云顶新耀（01952.HK）则在今年2月19日公告称，公司与加拿大mRNA疫苗公司Providence订立终止协议，双方同意全面终止合作及授权许可协议、COVID-19疫苗授权许可协议及股份发行协议，自2024年2月16日（生效日期）起生效。
对于终止合作的决定，云顶新耀方面在回应媒体时解释称，终止合作是从公司整体战略规划出发，2024年公司将加大自主研发创新，此次调整后，公司能够更加灵活地根据公司战略开发自研产品，并拥有这些产品的全部知识产权及全部全球权益。
此外，云顶新耀强调，新冠疫苗目前不会再继续开发，狂犬疫苗和带状疱疹疫苗之前是联合开发的，但暂时没有进一步的开发计划，公司现在重点聚焦肿瘤疫苗开发。
未来何在？
大浪淘沙下，国内Biotech洗牌加剧，要突出重围并不容易。
宋允对时代财经坦言，“今年也许比去年更加难过，我们的项目与之前相比也在大幅度减少。正在一步一步探底，什么时候能够好转也很难说。”
面对当下的难关，行业情绪略显紧张，甚至有业内人士已对国内创新药发展显现出悲观情绪，但在投资人看来，周期变化是一定存在的。一位在医药医疗领域从业时间超过20年的投资人告诉时代财经，“我的从业时间较长，已经见过几轮周期变化了，现在比较淡定，后续希望被投公司一轮一轮持续推进成果实现。”
在等待下一个周期时，有医药行业人士亦告诉时代财经，会逐步根据形势和政策的变化调整对标的的考量标准，真正拥有“源头创新”的蓝海领域会越来越成为他们未来的选择目标。
“从政策导向上来看，现在带金销售风险很高，对医生来说，在两者临床获益差不多的情况下，不太会因为某个新药给的回扣点数比较高，而去替换掉现有的，未来这种逻辑不太说得通。真正比较好的品种是临床获益非常强的，并且目前治疗有空白，那现在只要出来一个药物，就可以用极小甚至零销售成本去走自然流量，只要可及性铺到医院了就可以。”探针资本高级副总裁王逸洲告诉时代财经。
以肿瘤药为例，在王逸洲看来，当前肿瘤药开发中的差异化越来越低，更需要找到差异化的项目。他提到，市场上交割的肿瘤药都是偏后期，甚至都是到已经NDA（新药申报注册上市）阶段。但是很多像白血病、淋巴瘤、肺癌和其他某些实体瘤等，面对的竞争者很多，之后哪怕能够NDA，但是能不能最终反馈到投资人有成功的投资回报，这是关键。
眼下，国内新药开发靶点集中、内卷严重的现象突出。睿信咨询曾在2022年年度分析报告中指出，当前我国41%受理的新药均基于6%的热门靶点，导致靶点同质化严重。而要实现差异化竞争、破除内卷，瞄准未被满足的临床需求，加强药物源头创新是关键。
“因为NDA背后的逻辑是在于CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）去看这款药物在临床获益有没有比现有的治疗用药好，有的话，其实是可以获批的。但是从PI（主要研究者）在临床上的实际选择来说，如果相比于现有的处方药物来说，只好2%或5%，我觉得这并不是一个足够大的差异化，这一点点的临床获益并不代表说一定要替换用药，可能会导致不如预期卖得好，投资风险比较大。”王逸洲对时代财经坦言。
此外，王逸洲还对时代财经提到，如果能在相同或相近疗效的药物上，实现更低成本的，或者是在支付角度有差异性的，也是目前来看比较有投资前景的项目。
2015年被认为是中国创新药发展元年，站在即将到来的十周年分岔路口，对于很多国内Biotech来说，只有活下去，才有机会去谈论“下一个十年”。
多位医药行业人士在回应寒冬如何找到机遇时告诉时代财经，在寒冬之下，于企业而言很难说有什么最优解，最重要的还是打磨出好的产品，要么卖出去，要么自己做商业化，以换取更多的资本。
“任何发展都是在曲折中前进的，创新药本身就跟现在讲的芯片半导体等一样。即便现在出现了一些问题，但不可能倒退到2017年之前仿制药占据主导的时代，也不可能在出清后就归零，肯定是持续往前走。”王逸洲对时代财经说。
王逸洲已经关注到部分投资机构从财务增资变成了收、并购方式，在他看来，这种转变是对投资标的表达信任，以及对行业发展保有乐观态度的另一种方式。
“除了直接增资外，可以从退出方面去管理全局。这两年有一些临上市的单管线公司，最理想的退出路径是比如去美股上市，如果美股难度高，那在国内可以通过卖管线或者整个公司并购重组方式退出，这样也可以实现期望的价值，而且这种方式的回报空间并不比股权增资要小。”王逸洲认为，行业出清在接下来一段时间是必然的，而在出清之后，下一步依旧会有很多的发挥空间，“并不是说赛道中出清了一些企业后，这行业未来的增长空间就归零了”。
